Die einzigartige Version von Homers Odyssee durch die Coen-Brüder spielt im Mississippi der 1930er Jahre, wo drei ahnungslose Sträflinge einer Kettenbande entkommen und sich auf die Suche nach vergrabenen Schätzen machen. Dies führt zu einer Reihe unwahrscheinlicher Abenteuer – mit einäugigen Betrügern, verführerischen Sirenen und Lynchmorden durch den Ku-Klux-Klan –, die darin gipfeln, dass die Jungs versehentlich als Hit-Künstler „The Soggy Bottom Boys“ berühmt werden. Mit George Clooney, John Turturro und Tim Blake Nelson als den unglücklichen Helden und einem Soundtrack voller amerikanischer Folk-Standards: „O Brother, Where Art Thou?“ hat seinen Titel vom Film-im-Film in Preston Sturges‘ Klassiker „Sullivan’s Travels“ von 1941. Enttäuscht von der täglichen Plackerei des Zertrümmerns von Steinen auf einer Gefängnisfarm in Mississippi macht sich der adrette, silberzüngige Ulysses Everett McGill (George Clooney) davon. Nur ist er immer noch an seine eigenen Kettenkameraden aus der Kettenbande gefesselt – den schlecht gelaunten Pete (John Turturro) und den süßen, dämlichen Delmar (Tim Blake Nelson). Mit nichts zu verlieren und vergrabener Beute, die es wiederzugewinnen gilt – bevor sie bei einer Überschwemmung für immer verloren geht – begeben sich die drei in diesem urkomischen, ungewöhnlichen Straßenbild auf das Abenteuer ihres Lebens. Bevölkert mit seltsamen Charakteren, darunter ein blinder Prophet, sexy Sirenen und ein einäugiger Bibelverkäufer (John Goodman), ist es eine Odyssee voller Verfolgungsjagden, knapper Begegnungen, Beinaheunfällen und Verrat, die Sie über alles Unverschämte und Überraschende zum Lachen bringt drehen und wenden.