Rocksmith ist das erste und einzige Videospiel, bei dem die Spieler jede echte Gitarre mit einer Standard-Viertelzoll-Eingangsbuchse an eine Xbox 360 oder PlayStation 3 anschließen und sich durch eine umfangreiche Musikbibliothek spielen können, die von den neuesten Hits bis hin zu Rock-Klassikern alles enthält.

Die Verwendung eines zweiten Rocksmith Real Tone Cable ermöglicht gleichzeitiges kooperatives Spielen mit geteiltem Bildschirm. Das 11,25 Fuß lange Kabel ermöglicht es den Spielern außerdem, ihr Instrument direkt an ihren Computer anzuschließen und mit 48 KHz aufzunehmen. Das einzigartige Kabeldesign sorgt dafür, dass sich die Gitarre schnell von der Spielkonsole oder dem Computer lösen lässt, um die Ausrüstung des Spielers zu schützen.